ХРОМОНЫ: ХИМИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Под ред. докт. хим. наук, акад. РАЕН В.Г. Карцева

Москва: Издано Международным благотворительным фондом "Научное Партнерство", МБФНП, 2019, 536 страниц

Настоящая книга – "Хромоны: химия и биологическая активность" – входит в серию монографий по методам синтеза и модификации, а также биологической активности природных соединений и посвящена химии природных и синтетических хромонов, конденсированным системам на их основе, а также некоторым аспектам их биологической активности.

Природные производные бензо[b]пирана, содержащие a- или g-пироновый цикл, называются хромонами. Эти соединения – распространенные продукты жизнедеятельности растений, грибов и бактерий. g-Хромоны, найденные в растениях и грибах, являются типичными порождениями полиацетатного биогенетического пути. Так, молекула простейшего хромона эугенина (eugenin) 1 конструируется из поликетидного предшественника по схеме:

Дальнейшее усложнение структуры достигается с помощью реакций алкилирования. Введение метильной группы приводит к такому веществу, как эугенитин (eugenitin) 2. Молекула пеуценина (peucenin) 3 образована пренилированием g-хромонового предшественника. Пренильная цепь у хромонов может участвовать в реакциях циклизации, что ведет к соединениям, содержащим тетрагидрофурановый цикл, подобным визамминолу (visamminol) 4.

Последнее вещество было выделено из плодов растения Ammi visnaga, применявшегося в течение 3000 лет для лечения астмы. Противоастматические свойства келлина побудили химиков синтезировать и испытать биологическую активность большого числа хромонов. В результате этой работы был создан эффективный лекарственный препарат интал (intal) 5, широко используемый в современной клинической практике. Таким способом было создано большое число современных медикаментов.

Из пентакетида образуются наиболее простые члены хромонового семейства. Дальнейшее наращивание ацетатных или малонатных фрагментов создает возможности для биосинтеза g-хромонов с протяженными боковыми цепями, таких как противогрибковый антибиотик и сильный ингибитор клеточной энергетики стигмателлин (stigmatellin) 6 из слизистых бактерий Stigmatella aurantiaca.

Кроме того, высшие поликетиды способны циклизоваться таким образом, что образуются хромоны с добавочными циклами. Этот случай проиллюстрирован превращением предшественника 7 в желтый пигмент плесени Penicillium griseofulvum – фульвовую кислоту (fulvic acid) 8.

Среди кумариновых соединений и их производных известно большое число коммерческих биологически активных соединений и лекарственных препаратов как профилактических, так и лечебных против различных патологических состояний человека и животных. Многие из них являются специфическими ингибиторами ключевых ферментных систем и рецепторов (протеинкиназ, топоизомераз, липоксигеназ, пептидаз, тирозиназы, моноаминооксидазы, фарнезилпротеинтрансферазы, коллагеназы, гистидиндекарбоксилазы и др.).

В качестве краткого обзора-введения, из которого будет виден широкий спектр биологической активности природных хромонов, рассмотрим структуры и биоактивность некоторых хромоновых систем в порядке усложнения их структур. В таблице 1 представлено многообразие биологической активности некоторых наиболее простых представителей природных хромонов по базе Chapman & Hall.

Таблица 1. Биологическая активность простых природных хромонов

№	Структура	Природный источник		Биологическая активность
9		Eugenia caryophyllata, Lecanora rupicola, Chaetomium thielavioideum, Cylindrocarpon spp.		Антипролиферативная активность
10		Leguminosae (Papilionoideae) eg. in Chamaecytisus spp., Cytisus spp., Streptomyces xanthophaeus		Антагонист кальмодулина, антиоксидант
11		Ulmus sieboldiana, Flourensia resinosa, Oroxylum indicum (bark), Pinus and Scutellaria spp.		Антигрибковая активность против Ps. aeruginosa и Candida albicaus. Ингибитор 5-липоксигеназы
12		Found free or as glycosides in the stems, roots, leaves, seeds or fruit of a very wide range of plant spp.		Антинеопластик, антиспазмолитик, противовоспалительный агент
13		Galanga root (Alpinia officinarum)		Антибактериальная активность. Ингибитор тирозиназы
14		Scutellaria spp.		Анти-HIV и противогрибковая активность
15		Brassicaceae, Apocynaceae, Dilleniaceae, Ranunculaceae, Leguminosae, etc.		Противовоспалительный и диуретический эффект
16		Artocarpus heterophyllus		Ингибитор тирозиназы
17		Helichrysum, Euphorbia and Karwinskia spp. и др.		Анти-HIV, антиканцерогенный и противоопухолевый эффект
18		Tagetes, Artemisia, Achillea, Eupatorium		Анти-HIV
19			Calycadenia ciliosa и Gutierrezia spp..		Противоопухолевая активность
20			Eriosema tuberosum		Противогрибковый агент
21			Cajanus cajan и Sophora tomentosa		Фитоалексин
22			Aspergillus oryzae		Ингибитор гистидиндекарбоксилазы
23			Streptomyces sp. 17040		Антибактериальный агент
24			Mycosphaerella rosigena		Микотоксин

В таблице 2 представлены примеры биологической активности некоторых конденсированных природных хромонов по базе Chapman & Hall.

Таблица 2. Биологическая активность конденсированных природных хромонов

№	Структура	Природный источник	Биологическая активность
25		Coniochaeta saccardoi	Ингибитор моноаминооксидазы
26		Fusarium culmorum	Противораковая активность in vivo
27		Penicillium afacidum и Penicillium glabrum	Противогрибковый агент. Ингибитор коллагеназы
28		Phoma sp. MF-6118	Ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы
29		Saposhnikovia divaricata	Анальгетик
30		Mirabilis jalapa	Противогрибковый агент
31		Ferula communis ssp.	Антибиотик против грамположительных и микобактерий
32		Morus alba (mulberry)	Анальгетик. Актиноцептивные свойства
33		Morus alba infected with Fusarium solani	Фитоалексин

Как видно из таблиц 1 и 2, доминантная биологическая активность и ингибирующаяся ферментная мишень зависят от числа и положения гидроксильных и других групп в хромоновой матрице, а в случае конденсированных хромонов – и от характера поликонденсированного гетероцикла.

Представленные данные лишь в малой степени раскрывают аспекты химии и биологической активности такого большого класса соединений, как хромоны. В обзорах данной монографии эти аспекты представлены более подробно и всесторонне.

Завершающим разделом книги является глава "Избранные методы синтеза и модификации хромонов", где представлены наиболее интересные методики, что особенно важно для химиков-синтетиков, работающих в направлении изыскания новых хромонсодержащих молекул с потенциальной биологической активностью.

Серия книг по химии и биологической активности синтетических и природных гетероциклов издается по инициативе и при поддержке компании InterBioScreen и Международного Фонда "Научное партнерство".

Авторы искренне надеются, что данная монография будет полезна для исследователей, работающих в области органического синтеза и химии природных соединений, медицинской химии, фармакологии, и специалистам по изучению биологической активности синтетических и природных гетероциклов.

Виктор Карцев

Академик и член Президиума РАЕН, ЕAEN, EASA,

Доктор химических наук, Менделеевский профессор,

Заслуженный деятель науки Европы,

Председатель Правления

Международного Фонда "Научное партнерство",

ОГЛАВЛЕНИЕ

Богза Ю.П., Кациель А.Л., Шарыпова А.Н., Толстикова Т.Г., Фисюк А.С. Синтез и биологическая активность производных 4Н-тиено[3,2-c]хромена	15
Бондаренко С.П., Фрасинюк М.С. Хромоновые алкалоиды: особенности структуры, распространение в природе, биологическая активность	21
Васильев С.А., Гаразд М.М., Хиля В.П. 3-Феноксихромоны: распространение в природе, методы синтеза и модификации, биологические свойства	95
Гаразд М.М. Феноксихромоны: фитохимия, химический синтез, фармакология	120
Гаразд М.М., Гаразд Я.Л., Огороднийчук А.С. Синтез аминокислотных конъюгатов хризина	170
Горбуленко Н.В., Ткачук Т.М., Шокол Т.В., Семенюченко В.В., Туров А.В., Хиля В.П. 2-[6-Алкил-3-гетарил-4-оксо-9,10-дигидро-4Н,8Н-хромено[8,7-e][1,3]-оксазин-9-ил]уксусные кислоты	182
Горбуленко Н.В., Шокол Т.В., Хиля В.П. Модификации и трансформации 3-гетарилхроман-4-онов	190
Горбуленко Н.В., Шокол Т.В., Хиля В.П. Синтез и биологическая активность 3-азагетарилхроман-4-онов	216
Лозинский О.А., Шокол Т.В., Хиля В.П. Синтез и биологическая активность хромонов, аннелированных по связи С(7)–С(8) 5–7-членными гетероциклами	239
Семенов А.А., Карцев В.Г., Geronikaki A., Сираканян С.Н. Природные бензопираны. Структура и биологическая активность	277
Халымбаджа И.А., Фатыхов Р.Ф., Чупахин О.Н., Карцев В.Г. Перегруппировка Вессели–Мозера	322
Хиля В.П., Горбуленко Н.В. Пиридиновые аналоги изофлавонов: синтез, трансформации, биологическая активность	350
Шокол Т.В., Горбуленко Н.В., Туров А.В., Хиля В.П. Синтез 2-диалкиламинометил-6-алкил-7-гидрокси-3-(4-метилтиазол-2-ил)-4Н-хромен-4-онов	360
Шокол Т.В., Лозинский О.А., Туров А.В., Хиля В.П. Синтез 9-азолил-3-(4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)-4H,8H-пирано[2,3-f]хромен-4,8-дионовв	368
Шокол Т.В., Туров А.В., Хиля В.П. 2-R-7-Гидрокси-8-метил-3-(2-хинолил)хромоны	376
Щербаков К.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Полифторсодержащие хромоны: методы синтеза и реакции с моно- и динуклеофильными реагентами	387
Яровенко В.Н., Мянник К.А., Краюшкин М.М. Синтез и функционализация хромонов, полученных на основе орто-гидроксиарил-b-енаминонов	409
Избранные методы синтеза и модификации хромонов	465-520
Авторский указатель	521–522