КУМАРИНЫ: ХИМИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Под ред. докт. хим. наук, акад. РАЕН В.Г. Карцева

Москва: Издано Международным благотворительным фондом "Научное Партнерство", МБФНП, 2019, 888 страниц

Представляемая читателям книга входит в серию монографий по методам синтеза и модификации, а также биологической активности природных соединений и, как это следует из названия, посвящена химии природных и синтетических кумаринов, конденсированным системам на их основе, окисленным и восстановленным формам, а также некоторым аспектам их биологической активности.

Среди кумариновых соединений и их производных известно большое число коммерческих биологически активных соединений и лекарственных препаратов как профилактических, так и лечебных против различных патологических состояний человека и животных. Многие из них являются специфическими ингибиторами ключевых ферментных систем и рецепторов (протеинкиназ, протеаз, пептидаз, редуктаз, топоизомераз, циклоксигеназ, альдольредуктаз и др.).

Растения и грибы синтезируют большое число лактонов – производ­ных бензо[b]- и бензо[c]-a-пиранов, называемых соответственно кумаринами (a-хромонами) и изокумаринами. Первые характерны для растительного мира, вторые – для низших форм жизни, хотя оба типа встречаются у тех и других. Простейший представитель a-хромонов – кумарин (coumarin) 3, давший имя всему классу веществ. На схеме 1 приведены способы биосинтеза кумаринов. Кумарин 3 образуется спонтанной лактонизацией цис-орто-гидроксикоричной кислоты, называемой кумариновой (путь А).

Схема 1

Второй биогенетический путь к кумаринам (путь B) пролегает через пенакетидный предшественник 4. В простейшем случае он приводит к 5-метил-4,7-дигидроксикумарину 5 и более характерен для грибов, хотя и некоторые виды растений включают его в арсенал своих метаболических химических реакций.

В качестве краткого обзора-введения, из которого будет виден широкий спектр биологической активности природных кумаринов, рассмотрим структуры и биоактивность некоторых кумариновых систем в порядке усложнения их структур.

Среди самых простых кумаринов следует отметить умбеллиферон эскулетин (esculetin) 6 из Euphorbia lathyris, являющийся ингибитором синтеза лейкотриенов и простагландинов, кумарил-5-карбоновую кислоту 7 из Gerbera anandria, являющуюся сильным антибактериальным агентом, а также бискумарин 6-О-метил-эдгевортин (6-O-methyledgeworthin) 8 из Daphne mezereum, проявляющий высокую противогрибковую и анти-HIV активности.

Множество растительных кумаринов представлено в природе пренильными производными – как С- (16–18), так и О-пренильными, фарнезильными и др. замещенными 9–11, а также продуктами дальнейших превращений пренилкумаринов. Особенно большое разнообразие наблюдается среди
О-пренилкумаринов. Изопреноидные фрагменты могут содержать функциональные группы, чаще всего гидроксильные (см. 12 – диол из Haplophyllum obtusifolium). Некоторые О-алкилированные кумарины являются производными циклических сесквитерпеноидов циклофарнезанового (см. 13) или бициклофарнезанового рядов (см. 14, 15 из Ferula spp.).

Большое разнообразие структур С-пренилированных кумаринов в природе достигается в результате окислительных модификаций изопреноидного заместителя. Часто имеют место гидратация двойной связи (см. 19 из Prangos ferulacea), образование эпоксидного кольца (см. 20 из Оrange peel oil) и введение кетонной функции (см. 22). В противоопухолевых кумаринах микромелине (micromelin) 23 (из Micromelum pubescens) и микроминутине (microminutin) 21 (из Micromelum minutum) изопреноидный заместитель претерпел более глубокие окислительные превращения.

Необычные кумариновые токсины, обладающие к тому же сильной инсектицидной активностью, найдены в косточках тропических абрикосов Mammea americana и M. africana и некоторых близких к ним видов. Наибольшую физиологическую активность и потенциальное практическое значение как инсектициды имеют маммеин Е/ВА (mammein E/BA) 25 и сурангин В (surangin B) 26.

В дополнение к описанным выше, еще один тип димерных молекул происходит от пренилированных кумаринов. В конструировании их молекул принимает участие изопреноидная боковая цепь. Например, циклобисуберодиен (cyclobisuberodien) 28 – ингредиент растения Xanthoxylum dominianum – представляет собой продукт реакции Дильса–Альдера двух молекул цитрибунтина (citribuntin) – диена 24 из Citrus grandis.

Иногда димеры, образованные с участием изопреноидной цепи, имеют сложную структуру, составленную из ансамблей кислородсодержащих гетероциклов, как у клаудимерина А (claudimerin A) 27 – димерного полипренилкумарина из растения Citrus hassaku. В этой формуле жирной линией обозначены элементы изопреноидной цепи. Еще один пример усложненных пренилированных структур – растительный метаболит этулиакумарин (etuliacoumarin) 29. Это вещество отличается очень сильным антигельминтным и моллюскоцидным действиями и находит практическое применение.

Из алкилированных производных надо упомянуть брахикумарин (brachycoumarin) 30 и феруленол (ferulenol) 31. Первый выделен как антибиотический ингредиент корней южноамериканского сложноцветного Brachyclados megalanthus, а второй – как токсическое начало растений рода Ferula.

Очень часто кумарины присутствуют в растениях в форме гликозидов. Кроме того, нередко встречаются биозиды, но триозид известен пока в единственном числе. Это хаплоперозид (haploperoside) 32, выделенный из растения Haplophyllum perforatum. a-D-Глюкозид фраксидина (fraxidin a-D-glucoside) 33 носит еще название элеутерозид В₁ (eleutheroside В₁) и принадлежит к действующим началам элеутерококка.

Из 3-замещенных кумаринов грибов и бактерий большое значение для медицинской практики приобрел антибиотик новобиоцин (novobiocin) 34. Этот 3-амино-4-гидроксизамещенный кумариновый гликозид вырабатывается несколькими видами бактерий Streptomyces. Он используется для лечения стафиллококковых инфекций дыхательных и мочевых путей, при инфекционных заболеваниях кожи, остеомиелите.

Вышеизложенное лишь в малой степени раскрывает аспекты химии и биологической активности такого большого класса соединений как кумарины. В обзорах данной монографии эти аспекты представлены более подробно и всесторонне.

Завершающим разделом книги является глава "Избранные методы синтеза и модификации кумариновых систем", где представлено более 70 наиболее интересных методик, что особенно важно для химиков-синтетиков, работающих в направлении изыскания новых кумариновых молекул с потенциальной биологической активностью.

Серия книг по химии и биологической активности синтетических и природных гетероциклов издается по инициативе и при поддержке компании InterBioScreen и Международного Фонда "Научное партнерство".

Авторы искренне надеются, что данная монография будет полезна для исследователей, работающих в области органического синтеза и химии природных соединений, медицинской химии, фармакологии, и специалистам по изучению биологической активности синтетических и природных гетероциклов.

Виктор Карцев

Академик и член Правления РАЕН, ЕAEN, EASA,

Доктор химических наук,

Менделеевский профессор,

Заслуженный деятель науки Европы,

Председатель Правления

Международного Фонда "Научное партнерство",

ОГЛАВЛЕНИЕ

Ботиров Э.Х., Юлдашев М.П., Маткаримов А.Д., Маликов В.М. Кумарины, флавоноиды и лигнаны пяти видов растений рода Haplophyllum A. Juss	15
Гаразд Я.Л., Гаразд М.М., Карцев В.Г. Природные дибензо[b,d]пиран-6-оны: структурное разнообразие, биологическая активность, полный химический синтез	29
Дубоносов А.Д., Николаева О.Г., Тихомирова К.С., Брень В.А. Фотохромные спиропираны и хемосенсорные системы на основе кумарина	111
Липеева А.В., Шульц Э.Э. Исследование растительных кумаринов. Фурокумарин ореозелон в синтезе 3-(Z)-алкенил- и 3-(1H-1,2,3-триазол-4-ил)псораленов	143
Липеева А.В., Шульц Э.Э., Багрянская И.Ю., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Исследование растительных кумаринов. Синтез 3-винилфурокумаринов на основе ореозелона	159
Липеева А.B., Шульц Э.Э., Махнёва Е.А., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Исследование растительных кумаринов. Cинтез 2-(1,2,3-триазолил)модифицированных фурокумаринов	172
Липеева А.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Багрянская И.Ю., Толстиков Г.А. Исследование растительных кумаринов. Синтез 2,3,9-тризамещенных фурокумаринов	187
Липеева А.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Исследование растительных кумаринов. Cинтез азотсодержащих производных ореозелона	201
Липеева А.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Исследование растительных кумаринов. Катализируемое комплексами палладия аминирование 2-(1,3-дибромпропан-2-илиден)ореозелона	214
Липеева А.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Исследование растительных кумаринов. Аминирование трифлата ореозелона	231
Липеева А.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Исследование растительных кумаринов. Реакция Сузуки в синтезе 3-арил(гетарил)фурокумаринов	253
Липеева А.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Исследование растительных кумаринов. Реакции кросс-сочетания с участием 2-(тозил)ореозелона	263
Липеева А.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Синтез 3(Z)-арилвинилфурокумаринов – гетероциклических аналогов комбретастатинов	276
Махнёва Е.А., Липеева А.В., Шульц Э.Э. Исследование растительных кумаринов. Каталитическое аминирование производных 7-гидроксикумаринов	283
Махнёва Е.А., Липеева А.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Исследование растительных кумаринов. Трифлат пеурутеницина в реакциях кросс-сочетания	297
Москвина В.С., Веселовская М.В., Шилин С.В., Хиля В.П. Аминокислотные и пептидные производные на основе кумаринов	312
Москвина В.С., Хиля В.П. о-Гидроксиацетил- и о-гидроксиформилкумарины: синтез и синтетические трансформации	332
Москвина В.С., Хиля В.П. Современные достижения в синтезе неофлавоноидов	356
Никитина Ю.А., Галаев А.И., Гаразд Я.Л., Гаразд М.М., Карцев В.Г. Модифицированные кумарины. Синтез кумаринов, содержащих лупининовый фрагмент	396
Никитина Ю.А., Галаев А.И., Гаразд Я.Л., Гаразд М.М., Карцев В.Г. Модифицированные кумарины. Синтез фуро- и дигидропиранокумаринов, содержащих лупининовый фрагмент	407
Семенов А.А., Карцев В.Г., Geronikaki A., Сираканян С.Н. Природные кумарины. Структура и биологическая активность	414
Травень В.Ф., Чепцов Д.А. Синтез, биологическая и фотохимическая активность 3-гетарилкумаринов	459
Фатыхов Р.Ф., Халымбаджа И.А., Чупахин О.Н. Кумарины с противовирусной активностью	510
Шаблыкина О.В., Ищенко В.В., Хиля В.П. Восстановление нитрогруппы в 3-фенил- и 3-(4-фенилтиазол-2-ил)кумаринах	544
Шаблыкина О.В., Москвина В.С., Ищенко В.В., Хиля В.П. Превращения 3-арилизокумаринов под действием нуклеофилов	551
Шаблыкина О.В., Хиля О.В., Ищенко В.В., Хиля В.П. 3-(2-Хинолил)- и 3-(5-карбэтоксифурил-2)кумарины	586
Шокол Т.В., Горбуленко Н.В., Фрасинюк М.С., Хиля В.П. Синтез 6-изоксазолилпроизводных 4-метилумбеллиферона	593
Шокол Т.В., Несторак И.Ю., Туров А.В., Гунько В.М., Воловенко Ю.М., Хиля В.П. 3-[2(4)-Пиримидил]кумарины и их конденсированные аналоги	600
Шульц Э.Э., Бондаренко С.П., Шакиров М.М., Багрянская И.Ю., Толстиков Г.А. Cинтез 7-(фуран-2-ил)-7,8,10,10a-тетрагидро-6Н-бензо[с]хромен-6,9(6aH)-дионов	612
Шульц Э.Э., Ганбаатар Ж., Карцев В.Г. Кумарины растений рода Peucedanum: фитохимическое изучение и фармакологические свойства	628
Щербаков К.В., Бургарт Я.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. 4-Гидроксикумарины: методы синтеза, строение и модификации	676
Избранные методы синтеза и модификации кумаринов	727-884
Авторский указатель	885–887