БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Семенов А.А., Карцев В.Г.

Москва: Издано Международным благотворительным фондом "Научное Партнерство", МБФНП, 2012, 520 страниц

Настоящая монография является продолжением уже изданного двухтомника Семенова А.А., Карцева В.Г. "Основы химии природных соединений" (Москва, 2009). В монографии приведены сведения по типам и механизмам действия физиологически активных природных соединений. В связи с обширностью этого научного поля материал представлен выборочно, то есть настоящая монография является не всеобъемлющей энциклопедией, а затрагивает собой лишь отдельные типы физиологического действия, проиллюстрированные ограниченным числом веществ по произвольному выбору авторов. Во фрагментах, которые рассматриваются в монографии, акцент делается не на количественное представление данных, а на механизмы действия физиологически активных веществ, на указание тех молекулярных мишеней, которые поражаются или активируются действующим веществом.
Показана также роль физиологически активных природных соединений как образцов для модификаций или синтеза их отдельных фрагментов с целью получения новых соединений, пригодных для медицинского применения.
Монография представляет интерес для научных работников - химиков, биохимиков и других специалистов, изучающих биологически активные вещества.

Таблиц - 69, библиография - 1351 ссылка, рисунков - 4.

ВВЕДЕНИЕ

С незапамятных времен и до сегодняшнего дня люди используют растения, грибы и другие живые объекты как источники лекарственных средств. И это всегда подогревало интерес органической химии к изучению структуры и синтеза природных веществ, проявляющих физиологическое действие на живые организмы. По мере развития смежных с органической химией наук (фармакология, биохимия, молекулярная биология и др.) возникли разделы, изучающие механизмы биологической активности природных и синтетических веществ. Выяснение этих механизмов позволило при разработках лекарственных препаратов уйти от чисто эмпирических, очень затратных и трудоемких, способов выявления физиологической активности веществ к более рациональным приемам. Если известна биохимическая основа какого-либо заболевания, например повышенная активность определенного фермента, то можно рационализировать пути поиска новых лекарств, выделив этот фермент и подыскивая вещества, ингибирующие его действие. Поэтому на современном этапе развития наук о биологической активности веществ на первый план выступают вопросы механизма их влияния на физиологические процессы, выяснение тех биохимических мишеней, которые ингибируются или стимулируются изучаемым веществом.
Как правило, эти биохимические мишени представляют собой отдельные молекулы белков (или полинуклеотидов) или их комплексы, именуемые рецепторами.
Настоящая монография касается биологической активности природных соединений. Она не может служить справочником, где можно найти сведения о всех природных веществах, известных на сегодняшний день. В ней делается попытка рассмотреть природные соединения в ракурсе механизмов их физиологического действия. Материал расположен в разделах, охватывающих определенные биохимические мишени, а конкретные вещества, на эти мишени воздействующие, приводятся как примеры.
Физиологическое действие веществ непрямым образом зависит от химической структуры. Выяснение этой зависимости - интересная, но трудная и далекая от разрешения задача. Классификация биологически активных веществ по характеру и механизму действия совершенно не совпадает с их химической классификацией. Причина этого кроется в следующем. Рецептор представляет собой большую, с молекулярной массой многие тысячи дальтон, молекулу. Но события, изменяющие его биологические свойства, разыгрываются на небольшом участке - активной зоне или активном центре. В трехмерной структуре белка эта зона необязательно находится на поверхности молекулы. Она может быть спрятана в более или менее глубокой щели или кармане трехмерной структуры белка. В любом случае действующее вещество (лиганд) должно обладать повышенным сродством к активной зоне. Это сродство определяется тем, что, во-первых, лиганд должен иметь пространственную конфигурацию, позволяющую ему проникнуть в активную зону, даже если она спрятана в глубине большой молекулы. Во-вторых, лиганд должен закрепиться в активной зоне. Это достигается образованием гидрофобных, водородных или ковалентных связей, то есть акцепторы водородной связи лиганда должны пространственно соответствовать донорам рецептора и наоборот. Для выполнения этого условия строение углеродного остова молекулы имеет второстепенное значение. Важно, чтобы на нем лиганды и акцепторы располагались комплементарно к рецепторным партнерам. Таким образом, несовпадение химической классификации с ранжировкой по типу биологического действия имеет под собой простую основу.
Тем не менее, для понимания химических терминов, употребляемых в этой книге, читателю полезно обращаться и к химической классификации природных веществ. Сведения о ней можно получить из монографии [1]. Если же читатель имеет химическое образование, то, чтобы понять в достаточной степени материал книги, ему следует познакомиться с основами биохимии [2, 3].
Почти все природные соединения имеют какую-либо физиологическую функцию. И описать все многообразие их биологических свойств в монографии общепринятого формата невозможно. По этой причине авторы исключили из рассмотрения гормоны, витамины, антибиотики, пептиды. Эти разделы достаточно полно освещены в учебниках и специальных монографиях, например [4-8]. Кроме того, в тех же целях ограничения объема акцент сделан на природные вещества, проявляющие свое физиологическое действие в организмах млекопитающих. Вещества, показывающие высокие физиологические эффекты у представителей других классов живого мира (растения, грибы, беспозвоночные, рыбы), рассмотрены лишь фрагментарно.
Даже при этих ограничениях по теме биологической активности природных соединений имеется огромный массив публикаций. Все известные авторам публикации по своему объему не могут быть включены в монографию. Отбирая цитируемую литературу по конкретному предмету, авторы старались отсылать читателя к таким работам, чтобы можно было расширить круг литературных источников, используя имеющиеся в них ссылки на предшествующие исследования. Кроме того, предпочтение отдается привычным для химика изданиям.
Знание биологического действия природных веществ особенно необходимо химикам-органикам, работающим в области создания новых лекарственных средств. Многие природные вещества находят применение в качестве лекарств, но еще бoльшее значение имеет их роль как соединений-лидеров, то есть образцов, химическая структура которых указывает пути разработки синтетических соединений с улучшенными лечебными свойствами и более доступных для промышленного производства.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение	11
Литература	13
Глава 1. Вторичные мессенджеры и гормоноиды	14
1.1. Циклические нуклеотиды	15
1.2. Ионы кальция	16
1.3. Оксид азота	18
1.4. мио-Инозитфосфатиды, инозиттрифосфат, диацилглицерин	19
1.5.Эйкозаноиды	22
Литература к главе 1	28
Глава 2. Цитостатики и цитотоксины	30
2.1. Ингибиторы биосинтеза нуклеиновых кислот	32
2.1.1. Интеркаляторы и комплексанты	32
2.1.2. Электрофильные алкиланты	36
2.1.3. Свободнорадикальные алкиланты и другие высокоэнергетические частицы	41
2.2. Ингибиторы биосинтеза белка	48
2.3. Ингибиторы SH-ферментов	52
2.3.1. Ингибиторы алкилирующего типа	54
2.4. Антитубулины, антиактины, суперцитостатики	65
2.5. Другие суперцитостатики	78
2.6. Цитотоксины избирательного действия	85
2.6.1. Индукторы апоптоза	85
2.6.2. Ингибиторы функции онкогенов	88
2.6.3. Ингибиторы киназ и фосфатаз	93
2.6.4. Другие мишени цитотоксинов	99
2.7. Антиметаболиты	104
2.7.1. Антиметаболиты нуклеотидов и нуклеозидов	104
2.7.2. Антиметаболиты аминокислот	110
2.7.3. Неантиметаболитные ингибиторы биосинтеза нуклеотидов	111
2.8. Ингибиторы ферментов биосинтеза высокомолекулярных нуклеиновых кислот	112
2.8.1. Ингибиторы ДНК-полимераз	112
2.8.1.1. Ингибиторы топоизомераз	112
2.8.2. Ингибиторы ДНК-полимеразы a	116
2.8.3. Ингибиторы биосинтеза РНК	118
2.8.4. Ингибиторы обратной транскриптазы (ревертазы)	119
2.9. Цитотоксины, нарушающие функции мембран	121
2.9.1. Дыхательные яды	123
2.9.2. Ингибиторы Na+/K+-АТФазы	127
2.9.3. Вещества, нарушающие транспортные функции мембран	130
2.9.4. Ионофоры	132
2.9.5. Ингибиторы транспорта нукле	134
2.9.6. Цитохалазины	136
2.10. Антагонисты биологической функции кальциевых ионов	137
Литература к главе 2	143
Глава 3. Вещества, действующие на нервную систему	157
3.1. Ингибиторы ферментов метаболизма нейромедиаторов	162
3.2. Антагонисты и агонисты холинорецепторов	166
3.3. Антагонисты и агонисты адренорецепторов	168
3.4. Модуляторы рецепторов серотонина	172
3.5. Модуляторы рецепторов глутамата	175
3.6. Модуляторы рецепторов глицина и g-аминомасляной кислоты	176
3.7. Конвульсанты и антиконвульсанты	179
3.8. Вещества, действующие на органы чувств	185
3.8.1. Вещества, модулирующие чувство боли	186
3.8.2. Вещества, действующие на вкусовые ощущения	193
3.8.3. Вещества, действующие на обоняние	209
3.9. Вещества, действующие на рецепторы безусловных рефлексов	214
3.10. Вещества, влияющие на психическую деятельность	219
3.10.1. Аналептики	219
3.10.2. Нейролептики	222
3.10.3. Наркотики и галлюциногены	226
3.11. Стимуляторы роста нейритов	232
Литература к главе 3	236
Глава 4. Вещества, действующие на сердечно-сосудистую систему	245
4.1. Вещества, действующие на свертывающую систему крови	246
4.2. Вещества, действующие на сосуды и артериальное давление	253
4.3. Атеросклероз и гипохолестеринэмические вещества	261
4.3.1. Вещества, снижающие насыщение холестерином ЛПНП и его всасывание из желудочно-кишечного тракта	263
4.3.2. Вещества, воздействующие на рецепторы липопротеидов	264
4.3.3. Ингибиторы биосинтеза холестерина	266
4.4. Ангиогенез и его ингибиторы	272
4.5. Сердечноактивные вещества	275
4.5.1. Инотропные вещества (кардиотоники)	276
4.5.2. Антиаритмические вещества	282
4.5.3. Вещества, улучшающие кровоснабжение миокарда	285
Литература к главе 4	287
Глава 5. Модуляторы иммунитета	294
5.1. Иммунная система	294
5.2. Иммуностимуляторы	297
5.3. Иммуносупрессоры	304
5.4. Ингибиторы комплемента	311
5.5. Аллергены и антиаллергены	312
5.5.1. Аллергены (аллергогены)	313
5.5.2. Антиаллергены	315
Литература к главе 5	318
Глава 6. Противовоспалительные природные вещества	323
Литература к главе 6	337
Глава 7. Токсины	340
7.1. Нейротоксины	340
7.1.1. Модуляторы функции ионных каналов	341
7.1.2. Антагонисты и агонисты нейромедиаторов и их рецепторов	349
7.1.3. Ингибирование ферментов метаболизма нейромедиаторов и другие механизмы нейротоксичности	352
7.2. Гепатотоксины, нефротоксины	355
7.3. Кардиотоксины	359
7.4. Канцерогены, коканцерогены, мутагены, тератогены	360
7.5. Треморогены	371
7.6. Дерматотоксины	375
7.7. Распространенность токсинов в природе	380
Литература к главе 7	388
Глава 8. Ингибиторы ферментов	397
8.1. Ингибиторы гликозидаз	400
8.2. Ингибиторы метаболизма сфинголипидов	404
8.3. Ингибиторы панкреатической липазы	406
8.4. Ингибиторы альдозоредуктазы	408
8.5. Ингибиторы и активаторы ферментов метаболизма вторичных мессенджеров	410
Литература к главе 8	414
Глава 9. Органопротекторы	417
9.1. Антиоксиданты	418
9.2. Гепатопротекторы	420
9.3. Антиканцерогены и антимутагены	425
9.4. Антисклеротические вещества	432
9.5. Адаптогены и другие органопротекторы	434
9.5.1. Адаптогены	437
Литература к главе 9	441
Глава 10. Природные биологически активные вещества и болезни	446
10.1. Подагра	446
10.2. Диабет	448
10.3. Язвенная болезнь	454
10.4. Антигормоны и гормономиметики	457
10.5. Антидоты	466
Литература к главе 10	468
Глава 11. Заключительная	472
11.1. Многофакторность физиологического действия веществ	472
11.2. Природные вещества как соединения-лидеры	474
11.3. Пролекарства	485
Литература к главе 11	487
Заключение	489
Предметный указатель	490